John Rambo har trukket seg tilbake og lever under enkle kår i Bankok. Problemene oppsøker igjen Rambo da en kristen misjonærgruppe ledet av Michael Burnett og Sarah Miller oppsøker han med ønske om å leie båten hans for en tur opp elven til Burma. Misjonærene blir overfalt og fanget av en sadistisk general og hans men. Rambo blir da ansatt av lederen for misjonærorganisasjonen for å finne og befri dem. Han tar med seg fem leiesoldater opp den burmesiske elven og jakten kan begynne.
Vietnam-veteranen John Rambo lever et tilbaketrukket liv i sørøst Asia, men en dag blir han kontaktet av en gruppe mennesker fra en kristen menneskerettighetsorganisasjon som ønsker å hjelpe Karen-folket (som er svært utsatt for det morderiske Burmanske militæret).
Rambo vet i tillegg hvilke farer som lurer på vei dit, men lar seg til slutt overtale. Sammen reiser de opp elven Salween, med mat og medisinsk utstyr til de trengende.
Rambo vender så tilbake til sin enkle hverdag. Men 2 uker senere blir han informert om at hjelpearbeiderne aldri returnerte..