Hellboy er tilbake med mer muskler, større våpen, flere monstere og litt husbråk. Vår røde favoritt- katteelsker er tilbake - denne gangen for å banke livskiten ut av enda mer ondskap. Hellboy er på de godes side, han vil aller helst lene seg tilbake og nyte en god sigar med en tilhørende sixpack sammen med sin pyrotekniske kjæreste Liz Sherman, men jobben kaller bokstavlig talt. Hellboy får en telefon fra sin arbeidsgiver B.P.R.D. Byrået benytter hemmelige krefter og agenter med overnaturlige egenskaper, for å forsvare menneskeheten mot de mer ondsinnede vesen som ikke er av vår verden. Hellboy og hans kjære får snart merke at skjebnen har alt annet enn ro i vente. En eldgammel våpenhvile mellom jordens ekte sønner og menneskeheten brytes, og helvete er løs. Den anarkistiske Prins Nuada av underverdenen er lei av å føle seg underlagt menneskeheten. Han ønsker en verden hvor alle magiske skapninger kan vandre fritt og vil vekke en dødbringende armé fra sin dvale for å lykkes. Kun Hellboy kan stoppe den mørke fyrsten og redde verden fra tilintetgjørelse.