Det startet med Blade, og det vil ende med ham også. Blade er halvt menneske og halvt vampyr med en rekke egenskaper som gjør han ultimat til å jakte vampyrer. Han takler til og med sollys som er dødsfarlig for vampyrene han jakter. Blade får nok å stri med også denne gangen. For det første blir han lurt opp i en felle der han dreper et menneske som er utkledd som vampyr. Det gjør det heller ikke bedre at en vampyr filmer drapet og plutselig er han ettersøkt av alle politienheter i mils omkrets. Et annet sted har noen vampyrer vekket en eldgammel ur-vampyr ved navn Drake som de mener kan sette dem fri ved hjelp av sitt blod. Vampyrene vil at Drake skal drepe Blade fordi han er den eneste som kan matche Blade i mektighet med sine store styrke og mektige framtoning. Det hjelper heller ikke på at Blade blir fanget av politiet og blir satt ut av spill. Men noen redder ham uventet som gjør at han nok en gang kommer på banen for å igjen opprettholde maktbalansen og beskytte menneskeheten...