Ray Tango og Gabriel Cash er to meget suksessfulle narkotikadetektiver som ikke kan fordra hverandre. Den storkriminelle Yves Perret er rasende for de tapte inntektene de påfører ham. Som hevn får ham dem anklaget for mord og de blir kastet i fengsel. Omringet av kriminelle de selv har arrestert, må Tango og Cash stole på hverandre for å få renvasket sine egne navn og fakke den onde Perret.