Filmen er basert på en sann historie, og skildrer den utrolige reisen til en gruppe afrikanske slaver som tar kontroll over slaveskipet de er om bord på og forsøker å vende hjem til sett kjære hjemland. Når skipet, La Amistad, blir stoppet, blir de bragt til USA som fanger, anklaget for mord og sendt i fengsel...
Vi befinner oss på første halvdel av 1800-tallet. Slaveskipet Amistad er fullt med Vest-afrikanere som skal brukes som slaver. har slaver om bord som skal fraktes. Alle slavene er lenket fast og lever under dekk under umenneskelige forhold. En av afrikanerne klarer å få løs en spiker fra skipet som han benytter til å dirke opp låsen på lenkene. Når slavene så er på frifot finner de våpen og tar over skipet. Når det er gått seks uker er skipet gått tom for vann og mat og drar derfor inn mot en øy for å få tak i nye forsyninger. Mens de gjør det blir skipet funnet av et amerikansk militærskip og alle afrikanerne blir igjen fanget og fraktet til USA der de blir fengslet og venter på saken deres skal for retten som anklager dem for mord. Nå begynner en fengslende kamp seg som fanger hele nasjonens oppmerksomhet; en kamp som konfronterer det helt grunnleggende i det amerikanske rettssystemet. Men for de mennene og kvinnene som står anklaget, er det ganske enkelt en kamp for menneskehetens mest grunnleggende rettighet friheten...