Filmen "Stab 3" som stiller foruroligende spørsmål om de morderiske hendelsene i byen Woodsboro er under innspilling i Hollywood. Men en morder skjult bak en fryktelig "Skriket"-maske tar livet av skuespillerne i samme rekkefølge som i manus. Samtidig sitter den forskremte Sidney Prescott langt unna alt dette. Når redslene begynner for alvor, blir hennes fredelige liv snudd opp ned. For alltid...
Man holder på å lage filmen ‘Stab 3’ som er en fiktiv oppfølgerfilm til hva som skjer videre i byen Woodsboro som vi alle kjenner så godt fra de andre filmene. Men under innspillingen begynner folk å dø i virkeligheten ei samme rekkefølge som i manuset. Sidney på sin side tror hun er helt trygg når hun lever på et hemmelig sted og ikke har kontakt med noen i sin anonyme tilværelse så ingen morder skal finne henne, men det er akkurat det som skjer og når morderen vet hvor hun er så er det ikke noe poeng å gjemme seg. Nå drar hun til location av ‘Stab 3’ for å face sin frykt og være blant folk igjen. Marerittet er på nytt en realitet...